清初，貴州長(zhǎng)期處于戰(zhàn)亂之中，南明永歷帝曾流亡貴州，貴州的安龍一度成為小朝廷駐蹕之地。永歷兵敗，吳三桂反清，貴州又歸吳三桂所有，直至康熙十九年(1680),“三藩之亂”平定，清政府才恢復(fù)對(duì)貴州的統(tǒng)治。
清代在貴州建置上最大的事件莫過(guò)于大規(guī)模的改土歸流。
土司設(shè)置如前所述，對(duì)穩(wěn)定中央王朝對(duì)貴州的統(tǒng)治曾產(chǎn)生過(guò)一定作用。但土司所轄地區(qū)，朝廷政令無(wú)法推行，賦稅無(wú)所出，許多土司不僅對(duì)屬下土民進(jìn)行殘酷剝削，推行落后的農(nóng)奴制；為爭(zhēng)奪土地和奴隸，不僅土司之間，甚至與中央王朝武力對(duì)抗。明代就曾發(fā)生播州土司楊應(yīng)龍聚兵反明事件，明王朝動(dòng)用四川、湘廣等地兵力，才平定下去。當(dāng)清朝在貴州統(tǒng)治確立，便決定大規(guī)模推行改土歸流政策。雍正四年(1726)云貴總督鄂爾泰奏請(qǐng)“剪除夷官，清查田土，以增賦稅，以靖地方”,開始大量裁撤土司，由中央委派流官治理，形成改土歸流高潮。被裁撤的土司，其領(lǐng)地只保留少部供衣食之用，大部分沒收，這自然要引起土司們的對(duì)抗。雍正六年(1728),清軍向黔東南地區(qū)發(fā)動(dòng)重兵征討，“伐山通道，窮搜窟宅”,先后占領(lǐng)八寨(今丹寨)、丹江(今雷山)、九股(今臺(tái)江)、清江(今劍河)、古州(今榕江)等地，稱之為“新疆”(即新辟苗疆之意)。并在此設(shè)立六個(gè)廳。加上在這之前平定的黔西和黔北諸土司、土官，貴州全境縣以上已全部設(shè)立流官，只保留了少數(shù)低級(jí)土官，歸屬各州縣管轄。
清代大規(guī)模的改土歸流，曾因各地土司的反抗及清兵不分良莠大規(guī)模的燒殺，給少數(shù)民族地區(qū)帶來(lái)災(zāi)難。但大量割據(jù)一方的土司的消滅和權(quán)力的被剝奪，瓦解了民族地區(qū)殘存的奴隸制和農(nóng)奴制，加強(qiáng)了與較先進(jìn)的漢族地區(qū)的聯(lián)系，有利于貴州境內(nèi)經(jīng)濟(jì)、文化的發(fā)展，是值得肯定的。魏源曾說(shuō)鄂爾泰倡議的改土歸流，“功在西南，至今百年享其利”,(《圣武記》)是有一定道理的。
清代對(duì)貴州疆域有了新的界定，遵義及威寧一部從四川來(lái)屬，湘廣的天柱等地劃給了貴州，廣西紅水河以北府縣也歸并于貴州，至此，貴州的疆域才基本形成今天這個(gè)樣子。通過(guò)大規(guī)模的改土歸流，清政府在土司所轄土地設(shè)置府、縣，至清末，貴州全省轄十二府，一直隸州，一直隸廳，六十九個(gè)州、縣、廳，大部分州、縣名稱與今天市縣名稱已趨一致。