明天啟元年(公元1621年),奢崇明在四川叛亂，第二年二月，貴州宣慰同知安邦彥也在貴州發(fā)動叛亂，自稱羅甸王。不幾天，貴陽以西數千里地全部落入叛軍之手，貴陽幾乎成為一座孤城。而在這之前，為討伐奢崇明，貴陽主力幾乎開赴播州(今貴州遵義)增援去了。所以叛軍圍城時，城中文武官員沒有幾個人，而且倉庫空虛，武器缺乏。貴州巡托李枟將城中士兵分為五部分，分守四門，另一部分在城內巡邏，防止內變。叛軍集中精銳部隊攻打北門，李耘率兵殊死抵抗，轉而攻打東門，也遇到同樣堅決的反擊。叛軍于是改變策略，日夜輪番攻城，以此拖垮官軍。同時作竹籠1萬多個，中間筑土，站在上面居高臨下攻城。李枟派敢死隊出城，燒毀竹籠，并多次派兵出城攔截叛軍的軍糧。貴陽被圍，朝廷派川貴總督張我續(xù)、巡撫王三善率兵趕往援救。叛軍得知官軍援軍將到，更是竭盡全力日夜攻城。攻城的云梯像螞蟻般地搭附在城墻上，好多次幾乎被攻破了。每當這時，李枟總是奮臂高呼，激勵士卒拼死抵抗，使貴陽城一次又一次地轉危為安。十二月初七，王三善的援軍終于抵達貴陽城。被圍10個月之久的貴陽，到后來城中的糧食、菜、草、皮革都吃盡了，于是吃死人肉、甚至吃活人肉。貴陽被圍前有10萬戶，解圍時僅剩千余人。在守城過程中，李枟決心與城共存亡。他將自己的衣服、書籍全部燒毀，告訴家人，危急時就自殺，并給他們發(fā)了刀和繩子之類的自殺工具。貴陽城幸免于叛軍洗劫，李枟的智、勇、忠貞起了很大的作用。