周昌和劉邦是同鄉(xiāng)。當(dāng)劉邦以泗水亭長(zhǎng)的身份在沛縣起義時(shí)，周昌與其兄周苛就跟隨劉邦。周苛被項(xiàng)羽烹了之后，周昌就接替其兄擔(dān)任御史大夫之職。因破項(xiàng)羽有功，封為汾陰侯。
周昌說(shuō)話有點(diǎn)結(jié)巴，但為人性格堅(jiān)強(qiáng)有力，敢于直言。自蕭何、曹參往下，都很尊重他。漢九年(公元前198年),有一次，周昌在很晚的時(shí)候入宮奏事。一入禁中，發(fā)現(xiàn)劉邦正摟抱著戚姬，急忙轉(zhuǎn)身就走。劉邦追上了他，騎在他脖子上，問(wèn)道：“朕是個(gè)什么樣的君主？”周昌仰起頭，毫不客氣地說(shuō)：“陛下是夏桀、商紂一類的君主！”意即罵劉邦是無(wú)道昏君。劉邦笑笑，并不介意。然而，終歸有些懼怕周昌。到了劉邦準(zhǔn)備廢太子而改立戚姬的兒子如意為太子時(shí)，大臣們諫阻都不聽(tīng)，而周昌廷爭(zhēng)最為激烈。劉邦問(wèn)他反對(duì)的道理，周昌本來(lái)口吃，又在生氣激動(dòng)的時(shí)候，說(shuō)話更加結(jié)巴：“微臣口不能言，然而臣期期知不可改立太子；陛下真的要廢，臣期期不奉詔?！闭f(shuō)得劉邦開(kāi)心地笑了起來(lái)。改立太子一事當(dāng)然也就作罷了。