黃武元年(公元222年)，劉備率領(lǐng)大軍攻打西邊的國界，孫權(quán)任命陸遜為大都督、假節(jié)，督率朱然、潘璋、宋謙、韓當(dāng)、徐盛、鮮于丹、孫桓等五萬人抵御。劉備從巫峽、建平連營到夷陵縣界，設(shè)立了幾十個營寨，用金錢、織錦、封爵和各種賞賜引誘這一帶的蠻夷，任用將軍馮習(xí)做主將，張南作先鋒，輔匡、趙融、廖淳、傅肜等各為別將，先派吳班帶領(lǐng)幾千人在平地立營，想以此挑動吳軍出戰(zhàn)。眾將都主張進攻，陸遜說： “這當(dāng)中必定有詐，且看看再說。”劉備知道他的計策行不通，便帶了八千伏兵，從山谷中出來。陸遜說： “我之所以不讓各位進攻吳班，是因為揣測其中定有詭詐。”陸遜上疏說：“夷陵是個要害之地，是國家的險要關(guān)口，雖說容易取得，但也容易失掉。一旦失去，不但損失了一個郡的地方，而且整個荊州都值得憂慮?，F(xiàn)在我們爭奪此地，一定要保證成功。劉備違背天理，不守老巢，卻敢自己來送死。臣果然沒有才能，但仰仗您的神威，以順討逆，打敗敵人，就在近日。回顧劉備前后用兵情況，敗多勝少，由此推論，不足為憂。臣起初擔(dān)心他水陸并進，現(xiàn)在他卻放棄水軍，只用步卒，處處結(jié)營，看他的布置，必定沒有其他變故。謹望您高枕無憂，不必掛念?！北妼㈩I(lǐng)說：“進攻劉備應(yīng)在當(dāng)初，如今竟讓他深入五六百里，雙方相持達七八月，他已在各要險處牢固把守，現(xiàn)在攻擊他對我軍必定不利。”陸遜說：“劉備是個狡猾的敵人，經(jīng)歷的事情多，他的軍隊剛剛集結(jié)時，思慮專精，是不可冒犯的。如今駐扎已久，沒撈到我們的好處，戰(zhàn)士疲勞，心情沮喪，無計可施，夾擊此敵，正在今日。”于是先攻一下軍營，沒有得勝。眾將領(lǐng)都說：“白拿士兵去送死罷了。”陸遜說：“我已掌握擊破他們的方法。”便命令部下各持一把茅草，用火攻拔取蜀營。待到這種陣勢形成，就率領(lǐng)所有各軍同時進攻，斬張南、馮習(xí)和胡王沙摩柯等人首級，攻破蜀軍四十幾座營寨。劉備部將杜路、劉寧等走投無路，請求投降。劉備登上馬鞍山，周圍布置軍隊防守。陸遜督促諸軍四面逼攻，蜀軍土崩瓦解，死者上萬。劉備趁夜逃跑，驛站的人員將潰兵丟下的鐃、鎧甲擔(dān)到隘口焚燒，以阻擋吳國的追兵，劉備才得以逃入白帝城。蜀軍的船只器械，水、步兵的軍需物資，一下子損失殆盡，尸骸漂流而下，塞滿了江面。劉備非常羞愧憤恨，說：“我竟被陸遜挫敗、侮辱，難道不是天意嗎？”

起初，孫桓分兵到夷道討伐劉備的前鋒，被劉備的軍隊包圍，向陸遜求救。陸遜說： “還不能去救他。”眾將領(lǐng)說： “孫安東是孫權(quán)的同族，知道他被圍困，怎能不去援救呢？”陸遜說：“安東深得將士愛戴，城池牢固，糧草充足，不必擔(dān)憂，等我的計策得以實施，即使不去救他，他也自然會解圍?！贝街\略充分施行，劉備的部隊果然奔逃潰散。孫桓后來見到陸遜，說： “先前我的確怨你不來相救，直到今天，才知你調(diào)度有方?。　?/p>

當(dāng)?shù)钟鶆鋾r，將軍們有的是孫策的舊將，有的是皇親國戚，各有所恃，驕傲自負，不服從陸遜的指揮。陸遜手撫劍柄說： “劉備是天下聞名的人，連曹操也畏忌他，如今侵入我們邊境，這是一個強勁的對手。各位都蒙受國家的恩德，應(yīng)該和睦相處，共同消滅這個敵人，對上報答所受的恩典和重任，你們卻不服指揮，不應(yīng)該呀。我雖是個書生，但卻是受主上的任命。主上之所以委屈你們，讓你們聽我指揮，是因為我還有點滴長處，能夠忍辱負責(zé)的緣故。各人有自己的責(zé)任，怎么可以推辭！ 軍令有規(guī)定，不可違犯啊。”待到打敗劉備，計策大多出自陸遜，眾將才心服了。孫權(quán)聽到這種情況，說： “你為什么當(dāng)初不向我報告眾將違抗指揮的事呢？”陸遜回答說： “我所受的恩德深重，擔(dān)負的責(zé)任超過了我的才能。再說這些將領(lǐng)們有的可以充任心腹，有的能夠充當(dāng)戰(zhàn)將，有的是有功之臣，都是主上應(yīng)當(dāng)與他們共同奠定大業(yè)的人。臣雖然才劣性懦，但私下仰慕藺相如，寇恂對人的謙恭忍讓精神，以完成國家的大事?！睂O權(quán)大笑，稱贊他做得對，加任他為輔國將軍，兼任荊州牧，就地改封他為江陵侯。

另外，劉備住進白帝城后，徐盛、潘璋、宋謙等都競相上表說劉備必定可以擒獲，請求再次進攻。孫權(quán)為這事問陸遜，陸遜和朱然、駱統(tǒng)認為，曹丕大量調(diào)集軍隊，外表假托幫助吳國征討劉備，實際上包藏禍心，慎重決定立即回軍。不久，魏軍果然出動，吳國三面受敵。