周昌和劉邦是同鄉(xiāng)。當(dāng)劉邦以泗水亭長的身份在沛縣起義時(shí)，周昌與其兄周苛就跟隨劉邦。周苛被項(xiàng)羽烹了之后，周昌就接替其兄擔(dān)任御史大夫之職。因破項(xiàng)羽有功，封為汾陰侯。
周昌說話有點(diǎn)結(jié)巴，但為人性格堅(jiān)強(qiáng)有力，敢于直言。自蕭何、曹參往下，都很尊重他。漢九年(公元前198年),有一次，周昌在很晚的時(shí)候入宮奏事。一入禁中，發(fā)現(xiàn)劉邦正摟抱著戚姬，急忙轉(zhuǎn)身就走。劉邦追上了他，騎在他脖子上，問道：“朕是個(gè)什么樣的君主？”周昌仰起頭，毫不客氣地說：“陛下是夏桀、商紂一類的君主！”意即罵劉邦是無道昏君。劉邦笑笑，并不介意。然而，終歸有些懼怕周昌。到了劉邦準(zhǔn)備廢太子而改立戚姬的兒子如意為太子時(shí)，大臣們諫阻都不聽，而周昌廷爭最為激烈。劉邦問他反對的道理，周昌本來口吃，又在生氣激動(dòng)的時(shí)候，說話更加結(jié)巴：“微臣口不能言，然而臣期期知不可改立太子；陛下真的要廢，臣期期不奉詔?！闭f得劉邦開心地笑了起來。改立太子一事當(dāng)然也就作罷了。