曹操迎接漢獻帝定都許昌，用程昱做了尚書。當時兗州尚未安定，曹操又任命程昱為東中郎將，兼任濟陰太守，管理兗州政事。劉備丟失徐州后來歸順曹操。程昱勸說曹操殺掉劉備，曹操不聽從，此事記載在《武帝紀》中。后來曹操又派遣劉備到徐州截擊袁術(shù)。程昱同郭嘉一道勸說曹操：“你前些日子不圖除掉劉備，我們確實比不上像您這樣的氣度，但如今借給他兵力，讓其出征，劉備肯定懷有異心?！辈懿俾犝f，后悔莫及，派兵追趕但未能追上。當時正值袁術(shù)病死，劉備到達徐州后，殺掉曹操安插在徐州的刺史車胄，舉兵反叛曹操。