隨棗戰(zhàn)役結(jié)束后，日軍第十一軍為清除武漢外圍大洪山、桐柏山及豫皖邊區(qū)一帶中方第五戰(zhàn)區(qū)主力部隊(duì)的威脅，企圖發(fā)動(dòng)一次大規(guī)模的反擊作戰(zhàn)。1940年2月25日，日軍制定《會(huì)戰(zhàn)指導(dǎo)方針》,即“軍在最短期間內(nèi)作好準(zhǔn)備，大概自5月上旬開始攻勢。首先在白河以南捕捉漢水左岸之?dāng)?，接著在宜昌附近，徹底消滅該河右岸之?dāng)澈诵牟筷?duì)”^[1]。4月10日，日本大本營發(fā)布第四二六號(hào)命令，勉強(qiáng)同意第十一軍“超越既定作戰(zhàn)地區(qū)”進(jìn)行作戰(zhàn)，但限制其作戰(zhàn)結(jié)束后，必須返回原駐地，而不許固守新占據(jù)地區(qū)^[2]。4月中旬起，第十一軍主動(dòng)調(diào)整兵力配置，抽調(diào)第三、第十三、第三十九等約七個(gè)師團(tuán)兵力，進(jìn)至信陽、安陸、鐘祥各附近地區(qū)部署，準(zhǔn)備向荊門、沙市、宜昌地區(qū)發(fā)動(dòng)進(jìn)攻。早在3月下旬，中方最高統(tǒng)帥部就已探知日軍進(jìn)攻企圖，蔣介石隨即致電第五戰(zhàn)區(qū)司令長官李宗仁，指示其積極策劃、嚴(yán)密防范，并令第三十一集團(tuán)軍湯恩伯所部準(zhǔn)備由鄂北出漢宜公路作戰(zhàn)^[3]。4月10日，最高統(tǒng)帥部又飭令第五戰(zhàn)區(qū)司令長官部：乘敵軍進(jìn)攻荊門、宜昌企圖漸趨明顯之際先發(fā)制敵^[4]。
5月1日起，日軍分由鄂北、鄂中、豫南三路向中國軍隊(duì)發(fā)起進(jìn)攻，并以襄陽、樊城為目標(biāo)，采取分進(jìn)合擊戰(zhàn)術(shù)，試圖在襄河以東的棗陽地區(qū)及南陽以南地區(qū)消滅中國軍隊(duì)。棗宜會(huì)戰(zhàn)大幕由此拉開。
鄂北方面，日軍第十三師團(tuán)兩個(gè)聯(lián)隊(duì)，加上偽軍共七千余人，由鐘祥和洋梓向襄河右岸的中國守軍陣地發(fā)起猛攻。中方第三十三集團(tuán)軍所屬之五十九軍第三十八師推進(jìn)至轉(zhuǎn)斗灣、半樂河一帶迎敵，第二十九集團(tuán)軍則抽調(diào)一個(gè)師的兵力至汪家店附近，協(xié)助第三十三集團(tuán)軍作戰(zhàn)。
豫南方面，沿信南公路北進(jìn)之日軍，先是突破大石橋、小林店一線中方第三十軍所部陣地，后又突破第六十八軍在跑馬嶺的陣地，但在信陽以北的明港附近，遭到第六十八軍獨(dú)立第二十七旅的阻擊。日軍憑借兵力上的優(yōu)勢，攻陷明港。嗣后，中方第六十八軍于邢集、藍(lán)店、大營之線向日軍展開反擊，確實(shí)控制通往泌陽的各道路。
鄂中方面的日軍第三十九師團(tuán)，于5月4日晨以戰(zhàn)車百輛為前驅(qū)，并在10架戰(zhàn)機(jī)的掩護(hù)下，由隨縣附近地區(qū)向中方第十一集團(tuán)軍陣地進(jìn)犯。中方部隊(duì)極力抵抗，終因敵方火力過猛被迫向北轉(zhuǎn)移。至5月6日，長春店、豐樂等地先后陷敵。至7日，日軍又接連攻占泌陽、平氏、興隆集、資山等地，此后又向棗陽、唐河猛攻。5月8日，防守棗陽的第八十四軍第一七三師奉命從西面突圍，后在豫省邊境之蒼臺(tái)鎮(zhèn)附近遇到大批日軍圍攻，師長鐘毅及隨行一個(gè)營的官兵激戰(zhàn)竟日，全部犧牲^[5]。為此，蔣介石特致電第五戰(zhàn)區(qū)司令長官李宗仁，命其責(zé)令所部長官派專員尋覓鐘毅遺體，以慰忠魂^[6]。當(dāng)日，日軍第三十九師團(tuán)占領(lǐng)棗陽，此后又與第三、第十三兩師團(tuán)會(huì)合，從而完成對(duì)棗陽以東地區(qū)的包圍。
此時(shí)，中方第三十軍、第三十一集團(tuán)軍及第六十八、第四十五、第八十四軍已經(jīng)轉(zhuǎn)移至新野、泌陽、確山等地，并于5月10日對(duì)敵形成包圍之勢。第二十一集團(tuán)軍之第七軍及鄂東游擊隊(duì)也已襲占平漢路之雞公山、李家寨、柳林車站等據(jù)點(diǎn)，第九十二、第六十八軍則相繼克復(fù)泌陽、桐柏、明港。中日雙方激戰(zhàn)至5月11日，日軍各部陸續(xù)向東南方面集中進(jìn)擊，中方部隊(duì)一度克復(fù)的棗陽、信陽復(fù)陷敵手。
5月15日，日軍集中其第十三師團(tuán)主力圍攻馳往南瓜店堵截之中方張自忠第三十三集團(tuán)軍第七十四師及特務(wù)營。日軍在戰(zhàn)機(jī)和地面炮火的助攻下，對(duì)張自忠所部展開三面環(huán)攻。至16日，雙方展開白刃搏斗，羅家榨屋附近之山頭得而復(fù)失者四次。第三十三集團(tuán)軍傷亡慘重，總司令部高級(jí)參謀多人先后殉職，總司令張自忠苦戰(zhàn)至最后時(shí)分，終因身負(fù)七傷，腹部洞穿，壯烈殉國^[7]。日軍隨即占領(lǐng)南瓜店，并乘機(jī)于19日全力北進(jìn)，向中方部隊(duì)發(fā)起反撲。由于日軍地空炮火過于猛烈，中方守軍不敵，被迫于21日向唐河、白河兩岸及新野、唐河以南陣地轉(zhuǎn)移。
此后，日軍第三、第十三及第三十九師團(tuán)分別集結(jié)襄陽正面與鐘祥南北地區(qū)，積極整頓態(tài)勢，準(zhǔn)備發(fā)起對(duì)宜昌的攻勢作戰(zhàn)。5月31日，襄陽、宜城間之?dāng)车谌?、第三十九師團(tuán)強(qiáng)渡襄河，對(duì)中方部隊(duì)發(fā)起猛攻。6月1日，襄陽失守。日軍主力乘勢西渡，向南漳、宜城之線推進(jìn)，并于3日攻克宜城、南漳。此時(shí)，中方第七十五軍由老河口南下，并在友軍的協(xié)助下，于4日規(guī)復(fù)襄陽。
6月4日晚，日軍第十三師團(tuán)突然由沙洋、泗港附近渡過漢水，與由襄陽南退之日軍聯(lián)合進(jìn)犯宜昌。中方江防軍以主力轉(zhuǎn)守董市、當(dāng)陽之間主陣地御敵。同時(shí)，蔣介石急調(diào)湯恩伯第三十一集團(tuán)軍南下予敵側(cè)擊。至6月10日，日軍由正面大舉進(jìn)犯，沙洋、荊門、沙市、江陵、遠(yuǎn)安、當(dāng)陽等地相繼失陷，中國守軍退守宜昌外圍。雙方激戰(zhàn)至12日，中方第十八軍傷亡甚重，被迫轉(zhuǎn)移，宜昌于當(dāng)日陷敵。16日，中方第二、第三十一集團(tuán)軍到達(dá)當(dāng)陽、荊門以北地區(qū)，隨即發(fā)起反攻，可惜均未奏效，至18日，雙方戰(zhàn)事漸呈膠著狀態(tài)。對(duì)于宜昌之得失，中國最高當(dāng)局亦十分關(guān)注。當(dāng)時(shí)正值法屬越南當(dāng)局在日本的壓力下宣布停運(yùn)中國物資，蔣介石在6月21日的日記中寫到：“鄂西戰(zhàn)局與安南停運(yùn)之二事，實(shí)自抗戰(zhàn)以來未有如此苦痛艱危之事也?！材贤＿\(yùn)固甚苦痛，然而宜昌得失之關(guān)鍵，甚于安南之交通也。”^[8]此后不久，蔣介石又寫到：“敵進(jìn)攻宜昌南岸，軍事甚覺可慮?！?^[9]與此相應(yīng)，中方加強(qiáng)了沿江陵、宜昌與長江兩岸間之當(dāng)陽、荊門、鐘祥、隨縣、信陽各地的兵力，與日方展開對(duì)峙。為拱衛(wèi)戰(zhàn)時(shí)首都重慶，國民政府軍事委員會(huì)特別成立第六戰(zhàn)區(qū)，由陳誠任司令長官，駐節(jié)湖北恩施。